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昆明理工大学

昆明理工大学拟提名2019年度国家科学技术奖候选项目公示

发布时间:2019-01-11  |   访问量: 返回首页

 

为做好2019年度国家科学技术奖励推荐工作,根据提名国家科学技术奖励工作相关文件要求,为完善科技奖励的社会监督工作,确保提名科技成果奖励的公正性,现对以下项目的项目名称、提名者及提名意见、项目简介、客观评价、代表性论文专著目录、主要完成人情况、完成人合作关系说明等内容进行公示,公示期8天。在公示期间任何对公示内容有异议的单位或个人,请在公示期内实名并提供书面材料向科技处反映。

公示时间:2019111日-2019118

联系电话:0871-65916002

联系人:科技处成果与综合管理办公室  李老师

 

一、项目名称:非人灵长类基因编辑与干细胞研究

 

二、提名者及提名意见:

提名者:云南省人民政府

提名意见:拟提名国家自然科学奖二等奖

 

三、项目简介:

干细胞和基因编辑是本世纪最重要的成果,使生命科学的理论和技术发生重大的改变,促进了对复杂疾病新的治疗方法,以及生物医药产业发展的根本性变革。然而基于啮齿类为模型的药物研发体系最终实现临床转化的效率极低。灵长类动物与人类在基因组、脑结构与功能、生殖生理等方面具有高度的相似性,被认为是人类疾病研究、相关技术产品开发,特别是干细胞和基因编辑安全性和有效性评价最理想的实验动物。利用灵长类动物模型开展人类疾病的发病机理研究、探索有效的预防及治疗办法,是基础研究成果实现临床转化的重要桥梁。

项目长期坚持灵长类生殖生物学研究,在相关科技专项支持下,围绕早期胚胎发育调控、干细胞多能性和人类疾病灵长类动物模型建立等基础和应用的科学问题,历时15年,发现如下:

1)系统地研究了灵长类动物生殖生理和早期胚胎发育相关科学问题,克服了猴辅助生殖技术的关键障碍,建立了高效灵长类动物的辅助生殖体系和阐明早期胚胎发育的调控机制,克服了灵长类体细胞核移植的瓶颈,首次实现猴体细胞克隆胚胎发育至囊胚,纠正了美国科学家以前认为灵长类克隆胚胎发育无法超过8细胞的错误结论;2)最早在我国开展灵长类干细胞的研究,率先建立了灵长类胚胎干细胞分离、培养和分化体系,建立了猴胚胎干细胞系的资源库,在全世界首次获得嵌合体猴,证明了猴干细胞的多能性即嵌合能力,为系统研究灵长类胚胎干细胞多能性及组织器官再生提供了坚实基础。3)在灵长类实验动物上开拓了基因工程技术以及应用,成功产生了我国首例、全球第三例转基因猕猴;在国际上首次创制了基因编辑灵长类动物疾病模型,并开展了相关致病机理的研究。

项目研究成果在CellCell Stem CellCell ResearchPNASStem CellsBiology of Reproduction等领域内的顶级期刊发表论文70多篇,总影响因子342.284,引用次数3192。其中8篇代表性研究论文的累计影响因子123.931,被包括CellNatureScience等他引637次,并多次被NatureScience等杂志正面评述。先后获得云南省科技成果奖(自然科学类)二等奖1项,中国细胞生物学会终身成就奖1项,云南省科学技术奖(自然科学类)一等奖1项。灵长类基因编辑的成果入选2014年的《Nature》杂志最成功研究事件之一,《Cell》杂志最好的10篇研究论文,《MIT Technology Review2014年世界十大科技进展,以及云南省2014年十大科技进展;嵌合体猴的成果入选云南省2015年十大科技进展。基于本项目研究成果,《Nature》杂志2016年评价我国已是灵长类动物模型研究的猴王国。表明我国已进入逐渐成为全球灵长类研究的先进行列动物模型研究领域的领导者,对充分利用我国在灵长类动物的资源和技术基因编辑与干细胞的优势,进一步开展重大基础理论和原创技术的创新,加速我国新药研发的进程、利用新技术对人类复杂疾病开展新的生物技术治疗,以及推动人类医药和健康产业研究的发展意义重大。

 

四、客观评价:

该项目针对灵长类生殖发育的关键科学问题展了系统的研究,在非人灵长类基因编辑与干细胞方面取得了一系列具有重要国际影响力的研究成果,发表了70多篇重要研究论文,被引用次数超过3192次,其中8篇代表性研究论文发表在CellCell Stem Cell等顶级期刊,被CellNatureScience等杂志引用637次,引起了国内外学术界的广泛关注和高度评价。

1.      灵长类体外生殖体系优化和胚胎发育机理新发现

该项目较早开展灵长类胚胎发育的内在机制研究,发表SCI论文30余篇,他引超过1000次。为了弄清影响体细胞核移植胚胎的发育潜能及影响因素,2006年首次报道了灵长类体细胞核移植胚胎与体外受精胚胎着床前发育时期表观遗传水平的差异,阐述了灵长类动物克隆障碍的原因(Biol.Reprod.2006)。该文章是较早关于甲基化在胚胎发育过程中作用的研究,成为该杂志当年高引用文章之一。

2.      灵长类干细胞的分离、培养和应用体系的优化以及干细胞多能性的新发现

围绕灵长类干细胞发表SCI论文20余篇,被引用400余次。2015年,首次证明利用灵长类胚胎干细胞获得嵌合体猴(Cell Stem Cell2015)。证明猴体内发育多能干细胞的存在,为建立灵长类(含人)多能干细胞的鉴定标准和理解干细胞多能性提供了研究材料和技术平台,为组织器官的体内再生提供了重要的研究基础。同行专家评价为:“该工作不仅建立一套系统评估猴干细胞多能性的体系,而且为干细胞应用奠定了基石”(Stem Cell Investig2016)。该研究成果被评为云南省2015年十大科技成果。国际著名多能性干细胞专家以色列Weizmann 研究所的Jacob H HannaNat Rev Mol Cell BiolCurr Opin Genet Dev2015)评价了该工作的重要性,认为该成果在非人灵长类为干细胞发育多能性提供了一个最终证据(an ultimate proof)。

3.      灵长类基因编辑疾病模型体系的创建及应用

2010年,该项目报道了中国首例表达GFP蛋白的转基因猕猴(PNAS2010)。这是继美国和日本后,全球第三例转基因灵长类动物的成功报道,使中国成为掌握此技术的全球第三个国家,开辟了我国灵长类基因工程研究的先河,为建立基因编辑灵长类动物模型奠定了基础。论文发表后,《Science Daily》进行了专门报道,中央电视台对研究工作进行了专题报道。

2014年,该项目首次将CRISPR/Cas9基因靶向编辑技术应用于灵长类动物,实现了灵长类基因组的靶向编辑(Cell2014)。证明灵长类动物不仅可以实现基因的定点突变,还可以同时进行多基因突变,并实现了对生殖细胞的体内编辑(Cell Res2015)。《Nature》将这一工作称为“人类疾病动物模型研究的里程碑”,并评为2014年成功科学事件之一。研究工作被麻省理工大学的《MIT Technology Review》评为2014年全球十大科技进展和云南省2014年十大科技进展。研究论文不仅入选《Cell》杂志2014年最受关注十篇论文之一,同时也高居该杂志迄今为止关注度前5%文章,发表以来已被引用440次。同年,该也通过TALEN体系首次实现了食蟹猴和猕猴基因组的编辑(Cell Stem Cell2014),目前已被引用98次。这些工作奠定了我国在灵长类基因编辑在全球的领先地位。后续的模型研究中进一步基因编辑猴模型表现出与人类临床症状高度相似的表型,对疾病致病机理的研究意义重大,《Science Translational Medicine》杂志认为“猴子提供了一个很好的机会进行时间纵向研究,评估大脑结构随时间的变化,而这项任务在啮齿动物上很难完成。”

    项目的系列研究成果,为我国在灵长类的研究跻身于世界先进行列发挥了重要作用。2016Nature杂志以猴王国:中国在灵长类研究领域正在置身全球领导地位(MONKEY KINGDOM: China is positioning itself as a world leader in primate research为题评论为:中国在灵长类实验动物的研究和设施建设呈现出快速发展的态势,在全球灵长类研究中处于领导地位。该报道重点介绍了该项目的研究平台,认为其平台已迅速成为尖端灵长类动物研究的圣地,产生了许多有价值的疾病模型,发表了具有开创性的研究成果论文(Since it opened in 2011, this place has quickly become a Mecca for cutting-edge primate research, producing valuable disease models and seminal publications)。瑞典斯德哥尔摩Karolinska研究所国际顶尖的心脏病专家Kenneth Chien评价,就技术平台而言,该团队处于世界领先水平。其团队成员季维智研究员由于在灵长类动物生物医学上的突出成绩,被选为世界经济论坛全球未来理事会理事(2016-2018)。


五、代表性论文专著目录(不超过8篇)

序号

论文专著

名称/刊名

/作者

年卷页码

xxxx

xx页)

发表时间(年月日)

通讯作者(含共同)

第一作者(含共同)

国内作者

SCI

他引次数

他引总次数

论文署名单位是否包含国外单位

1

Effect of age and breeding season on the developmental capacity of oocytes from unstimulated and Follicle-stimulating hormone stimulated rhesus monkeys/Biol. Reprod.

2001, 64(5): 1417-1421.

2001 May

季维智

郑萍、

司维

5

18

18

包含

2

Epigenetic marks in cloned rhesus monkey embryos: comparison with counterparts produced in vitro/Biol. Reprod.

2007, 76(1): 36-42.

2007 Jan

周琪、季维智

杨纪峰

9

48

48

3

Transgenic rhesus monkeys produced by gene transfer into early cleavage stage embryos using a simian immunodeficiency virus-based vector/Proc Natl Acad Sci U S A.

2010, 107(41): 17663-17667.

2010 Oct 12

周琪、季维智

牛昱宇、于洋、Agnieszka Bernat

18

21

21

包含

4

Generation of Gene-Modified Cynomolgus Monkey via Cas9/RNA-Mediated Gene Targeting in One-Cell Embryos/Cell

2015, 156(4): 836-843.

2014 Feb 13

黄行许、季维智、沙家豪

牛昱宇、沈彬、崔益强、陈永昌

28

412

412

5

Generation of Cynomolgus Monkey Chimeric Fetuses using Embryonic Stem Cells/ Cell Stem Cell

2015, 17(1): 116-124

2015 Jul 2

李天晴、季维智

陈永昌、牛昱宇

15

40

40

6

TALEN-Mediated Gene Mutagenesis in Rhesus and Cynomolgus Monkeys/Cell Stem Cell

2014, 14(3): 323-328.

2014 Mar 6

李思光、孙毅、季维智

刘海亮、陈永昌、牛昱宇、张坤山

32

86

86

7

Generation of cardiac spheres from primate pluripotent stem cells in a small molecule-based 3D system/Biomaterials

2015, 65: 103-14.

2015 Oct

蒋斌

季维智、李天晴

7

4

4

8

Germline acquisition of Cas9/RNA-mediated gene modifications in monkeys/Cell Res

2015, 25(2): 262-265.

2015 Feb

季维智、沙家豪、黄行许

陈永昌、崔益强、沈彬、牛昱宇

12

8

8

 

637

637

 

六、代表性论文专著被他人引用的情况(不超过8篇)

序号

被引代表性论文专著序号

引文名称/作者

引文刊名

引文发表时间

(年日)

1

2

Producing primate embryonic stem cells by somatic cell nuclear transfer/Byrne JA, Pedersen DA, Clepper LL, Nelson M, Sanger WG, Gokhale S, Wolf DP, Mitalipov SM

Nature

20071122

2

3

SIRT6 deficiency results in developmental retardation cynomolgus monkeys/Zhang W, Wan H, Feng G, Qu J, Wang J, Jing Y, Ren R, Liu Z, Zhang L, Chen Z, Wang S, Zhao Y, Wang Z, Yuan Y, Zhou Q, Li W, Liu GH, Hu B

Nature

20180830

3

3

Brains, genes, and primates/Izpisua Belmonte JC, Callaway EM, Caddick SJ, Churchland P, Feng G, Homanics GE, Lee KF, Leopold DA, Miller CT, Mitchell JF, Mitalipov S, Moutri AR, Movshon JA, Okano H, Reynolds JH, Ringach D, Sejnowski TJ, Silva AC, Strick PL, Wu J, Zhang F

Neuron

2015 0506

4

4

From the RNA world to the clinic/Sullenger BA, Nair S

Science

20160617

5

4

Cloning of Macaque Monkeys by Somatic Cell Nuclear Transfer/ Liu Z, Cai Y, Wang Y, Nie Y, Zhang C, Xu Y, Zhang X, Lu Y, Wang Z, Poo M, Sun Q

Cell

20180628

6

5

Stem cells and interspecies chimaeras/ Wu J, Greely HT, Jaenisch R, Nakauchi H, Rossant J, Belmonte JC

Nature

20181201

7

6

Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2/Liu Z, Li X, Zhang JT, Cai YJ, Cheng TL, Cheng C, Wang Y, Zhang CC, Nie YH, Chen ZF, Bian WJ, Zhang L, Xiao J, Lu B, Zhang YF, Zhang XD, Sang X, Wu JJ, Xu X, Xiong ZQ, Zhang F, Yu X, Gong N, Zhou WH, Sun Q, Qiu Z

Nature

20160204

8

8

Generation of knock-in cynomolgus monkey via CRISPR/Cas9 editing/Yao X, Liu Z, Wang X, Wang Y, Nie YH, Lai L, Sun R, Shi L, Sun Q, Yang H

Cell Res

20180328

 

七、主要完成人情况

   

季维智

性别

   

第一

   

中国

技术职称

研究员

行政职务

院长

工作单位

昆明理工大学

完成单位

昆明理工大学

对本项目主要学术贡献:

项目负责人,在国内较早开展灵长类动物生殖与发育生物学研究,系统地掌握了灵长类动物生殖生理,并建立了超排、体外受精及胚胎体外培养体系,并系统地研究了灵长类动物早期胚胎发育及体细胞核移植过程中的分子事件;建立了灵长类胚胎干细胞系,并分化为神经、心肌及肝前体细胞;建立了国内首例转基因猴,率先将基因编辑成功应用于灵长类动物上,并获得一系列发育代谢疾病的灵长类动物模型,为深入开展发病机制及治疗研究奠定了基础。对发现点123具有重要贡献,代表性论文1-8,附件1-17。培养了一批优秀的学术骨干;创建了昆明理工大学灵长类转化医学研究院,是本项目实施的重要平台和基础。

 

   

牛昱宇

性别

   

第二

   

中国

技术职称

教授

行政职务

院长

工作单位

昆明理工大学

完成单位

昆明理工大学

对本项目主要学术贡献:

项目骨干,参与灵长类生殖发育、体细胞核移植胚胎发育阻滞机理研究;主持完成了国内首例转基因猴的构建;主持了世界首例基因编辑猴的构建,以第一作者在Cell杂志发表CRISPR/Cas9基因编辑猴的文章,并在此基础上建立了多种疾病的猴模型;主持了多项973计划、863计划、国家自然科学基金项目。对发现点23具有重要贡献,代表性论文3,5-8,附件1-1316

 

   

李天晴

性别

   

第三

   

中国

技术职称

教授

行政职务

工作单位

昆明理工大学

完成单位

昆明理工大学

对本项目主要学术贡献:

2002年开始从事灵长类干细胞的分离、培养和应用体系的优化以及干细胞多能性的研究。作为通讯作者与季维智、陈永昌和牛昱宇合作建立了嵌合体猴,与季维智合作建立了多能干细胞、心肌细胞的三维培养及分化体系。本人对这两篇论文起到了关键性的贡献,启动了这两个项目,负责实验的设计、部分实验的开展、实验结果的收集以及实验数据的分析,撰写了该两篇论文,组织和监督这两个项目的顺利完成。对发现点2具有重要贡献,代表性论文34,附件6-7

 

   

陈永昌

性别

   

第四

   

中国

技术职称

教授

行政职务

工作单位

昆明理工大学

完成单位

昆明理工大学

对本项目主要学术贡献:

项目骨干,参与灵长类动物生殖及发育生物学研究,并建立了高效稳定的灵长类基因工程研究平台。参与构建了中国第一例转基因猕猴;作为共同第一作者获得了世界第一例CRISPR/Cas9及第一例TALEN基因编辑猴,获得第一只基因编辑的瑞特综合征猴模型,以及帕金森病、杜氏肌营养不良症等猴模型;合作制作了第一例胚胎干细胞嵌合体猴;通过单细胞测序对基因编辑猴的生殖细胞进行了遗传学分析,证明实现了生殖腺基因编辑。对发现点23具有重要贡献,代表性论文36-8,附件1-1012-1316

 

   

沙家豪

性别

   

第五

   

中国

技术职称

教授

行政职务

实验室主任

工作单位

南京医科大学

完成单位

南京医科大学

对本项目主要学术贡献:

与季维智团队合作构建了世界首例CRISPR/Cas9基因编辑食蟹猴,并证明实现了生殖腺编辑,为利用基因编辑建立疾病的灵长类动物模型奠定了基础。对发现点3具有重要贡献,代表性论文68,附件1-5

 

八、完成人合作关系说明

完成人及排序为:季维智(第一)、牛昱宇(第二)、李天晴(第三)、陈永昌(第四)、沙家豪(第五)。

牛昱宇与季维智合作完成了国内第一例转基因猴的研究工作,发表了代表论文3,牛昱宇为第一作者,季维智为通讯作者;

牛昱宇与陈永昌、季维智、沙家豪合作完成了世界首例CRISPR/Cas9基因编辑猴的工作,发表了代表论文4,牛昱宇、陈永昌为第一作者,季维智和沙家豪为通讯作者;

李天晴与陈永昌、牛昱宇、季维智合作构建了世界首例胚胎干细胞嵌合体猴,发表了代表论5,陈永昌和牛昱宇为第一作者,季维智和李天晴为通讯作者;

李天晴与季维智合作建立了心肌细胞体外分化及培养的三维体系;

陈永昌与牛昱宇、季维智等合作建立了世界首例TALEN基因编辑猴的研究工作,发表了代表论文6,陈永昌和牛昱宇为第一作者,季维智为通讯作者;

陈永昌与季维智、沙家豪合作,分析了基因编辑猴的生殖细胞,证明基因编辑具有生殖腺传递的能力,发表了代表论文8,陈永昌为第一作者,季维智和沙家豪为通讯作者;

季维智团队对猕猴生殖生理及卵泡发育规律进行了系统研究,发表了代表论文1,季维智为通讯作者;

季维智团队对体细胞核移植胚胎发育过程中的表观调控因素进行了分析,发表了代表论文2,季维智为通讯作者。

 

 

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